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清华大学最新文章发表致癌蛋白作用机制新发现

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  • 发布日期:2016-08-04
来自清华大学医学院、洛克菲勒大学等处的研究人员首次发现组蛋白H3致癌点突变(oncogenicmutation)通过抑制甲基转移酶SETD2的甲基转移活性导致癌症发生的结构基础,这为SETD2或致癌组蛋白靶向的药物设计提供了新思路。这一研究成果公布在7月31日Genes & Development杂志上,文章的通讯作者是清华大学的李海涛(Haitao Li)教授,第一作者为医学院2012级直博生杨爽,其他研究人员包括郑向东博士,李国民教授,洛克菲勒大学教授C.DavidAllis教授及其博士后路超。李海涛教授的主要研究方向是结构表观遗传学,近年在Nature、Cell、Molecular Cell、Nature structural & molecular biology等国际顶级学术期刊上发表了多项重要的研究成果。
去年,同样是David Allis教授研究组合作,李海涛教授研究组发现,改变DNA甲基转移酶的组蛋白识别区域会影响表观遗传学景观和小鼠的胚胎干细胞。这一成果发表在Molecular Cell杂志上(清华大学Cell子刊发表表观遗传学新成果)。
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今年这一研究组又证实,ZMYND8读取双组蛋白标记H3K4me1-H3K14ac,抵制了转移相关基因表达。这揭示出了H3K4me1-H3K14ac标记在抑制基因表达中一种意外的地作用,以及ZMYND8的PHD-Bromo cassette连接H3K4me1-H3K14ac与下调转移相关基因的一个转移抑制表观遗传机制。(清华大学Cell子刊发布表观遗传重要发现)在此基础上,研究人员在2.05埃和1.5埃分辨率水平解析了SETD2的催化结构域与H3K36M/I突变多肽的复合物晶体结构,首次揭示出SETD2识别致癌组蛋白突变的结构基础,而且这一研究还结合突变体酶活分析鉴定出组蛋白识别关键残基,并通过竞争性酶活实验证实了组蛋白H3K36M/I突变体多肽对SETD2的反式抑制(trans-inhibition)活力。
这项最新研究首次捕捉到处于完全开放构象的SETD2催化结构域复合物结构,与之前解析的H3K36甲基转移酶家族自抑制构象截然不同。有趣的是,在自抑制构象中占据组蛋白H3多肽底物结合口袋的一段环区(loop),在开放构象形成过程中经历剧烈构象变化,一方面摆出来使组蛋白H3多肽能够进入底物结合通道,另一方面又以“反平行准β-折叠片层”方式参与了组蛋白H3多肽识别,显示出这一环区片段的“抑制+识别”的“双面”(dualistic)功能。
同时,复合物晶体结构解析还揭示SETD2的H3K36结合口袋主要由疏水和芳香性残基组成。其中,H3K36M的甲硫氨酸侧链与SETD2活性口袋中的Y1666侧链形成稳定的“硫-芳香环”以及“CH-π”氢键相互作用,实现了SETD2催化结构域对H3K36M突变的偏好结合;而对于H3K36I的偏好识别则主要来自疏水作用和CH-π氢键作用的贡献。结构叠合分析揭示H3K36M和H3K36I残基侧链具有高度一致的旋转构象(rotamer),保证了二者在H3K36结合口袋的紧密插入;如果将H3K36突变成与异亮氨酸类似的亮氨酸 (L) ,则会因为亮氨酸侧链末端的分叉导致空间位阻的产生,进而从结构角度解释了为什么只有K36M和K36I两种突变,而不是K36L等其它类型突变能够抑制SETD2活性,并最终导致癌症发生。
此外,组蛋白H3G34位点的突变(G34R/V/W/L)在神经胶质瘤和成软骨细胞瘤里也被广泛发现。晶体结构解析揭示H3G34被深深地包埋在SETD2底物结合通道里,而该通道的高度狭窄性决定了只有甘氨酸这样没有侧链的残基才能结合,把甘氨酸突变成其它大侧链残基(如R/V/W/L)都会导致组蛋白H3不能有效进入底物结合通道,因此不能被SETD2甲基化,呈现出一种顺式抑制(cis-inhibition)作用。该发现为阐明H3G34突变致癌的分子机理提供了指导。
 

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